Форма выпускаТаблетки, покрытые оболочкой.
СоставИзониазид 75 мг, Пиразинамид 400 мг, Рифампицин 150 мг, Этамбутол 275 мг.
ПоказанияПротуб - 4 показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких.
Он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.
ФармакодинамикаФармакологические свойства Протуба-4 обусловлены входящими в его состав активными ингредиентами. Изониазид является наиболее активным лекарственным средством для лечения пациентов, которые могут переносить этот препарат, при условии чувствительности микобактерий. Изониазид в концентрациях 0,2 мкг/мл или менее и оказывает бактерицидное действие на активно растущие микроорганизмы. В отношении многих активных микобактерий препарат менее эффективен, хотя Mycobacterium kansasii может быть чувствительной к нему. Изониазид достигает приблизительно одинаковых концентраций как внутри, так и вне животных клеток и поэтому способен действовать как на внутриклеточные микобактерии, так и на внеклеточные. Механизм действия изониазида заключается в ингибировании ферментов, необходимых для синтеза миколевых кислот и клеточной стенки микобактерий. Изониазид и пиридоксин – структурные аналоги, и изониазид проявляет конкурентный антагонизм в пиридоксинкатализируемых реакциях. Однако, этот механизм не вовлечён в противотуберкулёзное действие, поэтому введение больших доз пиридоксина пациентам, получающим изониазид, не препятствует туберкулостатическому действию изониазида, но предотвращает развитие невритов. Устойчивые мутанты встречаются в восприимчивых микобактериальных популяциях с частотой примерно 1:107. Так как туберкулёзные очаги в тканях часто содержат более чем 108 туберкулёзных палочек, можно предположить, что устойчивые мутанты могут легко возникать, при использовании изониазида в качестве единственного лекарственного средства. Перекрёстной устойчивости к изониазиду, рифампицину и этамбутолу не имеется, поэтому одновременное использование любых двух из этих препаратов существенно задерживает появление устойчивости к каждому из них. Рифампицин активен in vitro в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных кокков, ряда бактерий кишечной группы, микобактерий, хламидий и поксивирусов. Хотя многие менингококки и микобактерии угнетаются при концентрации менее, чем 1 мкг/мл, высокоустойчивые мутанты встречаются в микробных популяциях с частотой 1:107 или большей. Появлению этих высокоустойчивых микроорганизмов способствует примениние рифампицина как единственного лекарственного средства. Перекрёстная устойчивость к другим антимикробным препаратам и к рифампицину отсутствует. Резистентность к рифампицину может быть обусловлена уменьшением проникновения препарата или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы.
Пиразинамид – родственное никотинамиду соединение, является стабильным, малорастворимым в воде и недорогим. При нейтральных значениях рН оно неактивно in vitro, но при рН 5,0 в концентрации 15 мкг/мл значительно угнетает рост туберкулёзных палочек и некоторых других микобактерий. Туберкулёзные палочки вырабатывают устойчивость к пиразинамиду очень легко, но перекрёстной устойчивости с изониазидом или другими антибактериальными препаратами не возникает. Этамбутол является синтетическим водорастворимым термостабильным соединением. Многие штаммы Mycobacterium tuberculosis и других микобактерий подавляются in vitro этамбутолом в концентрации 1-5 мкг/мл. Механизм действия неизвестен. Устойчивость микобактерий к этамбутолу появляется очень быстро, если препарат используется в качестве единственного лекарственного средства. Поэтому этамбутол всегда назначается в комбинации с другими противотуберкулёзными препаратами.
ФармакокинетикаИзониазид легко всасывается из желудочно-кишечного тракта. Введение обычных доз (5 мг/кг в день) приводит к возникновению пиковых концентраций в плазме 3-5 мкг/мл в пределах 1-2 часов. Изониазид легко проникает во все ткани и жидкости организма. Концентрация препарата в центральной нервной системе и цереброспинальной жидкости составляет приблизительно одну пятую от его концентрации в плазме. Внутриклеточные и внеклеточные концентрации близки. Метаболизм изониазида, особенно ацетилирование, находится под генетическим контролем. В плазме быстрых инактиваторов средняя концентрация активного изониазида составляет от одной трети до половины таковой у медленных активаторов. Средний период полувыведения изониазида у быстрых инактиваторов меньше 1,5 часа, в то время как у медленных инактиваторов – 3 часа. Индивидуальная скорость ацетилирования существенно не влияет на режимы дозирования препарата при ежедневном приёме, но может уменьшать антимикобактериальное действие при прерывистом (1-2 раза в неделю) введении изониазида. Изониазид выводится преимущественно с мочой, частично в неизмененной, частично – в ацетилированной форме и в виде других конъюгатов. Количество неизмененного свободного изониазида в моче выше у медленных инактиваторов. При почечной недостаточности могут использоваться обычные дозы изониазида, но при выраженной почечной недостаточности дозы необходимо уменьшить. Рифампицин прочно связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой и таким образом тормозит синтез РНК бактерий и хламидий. На человеческую РНК-полимеразу он не действует. При одновременном введении с изониазидом рифампицин обычно оказывает бактерицидное действие на микобактерии и способен стерилизовать инфицированные ткани, полости или мокроту. Рифампицин хорошо проникает в фагоциты и может вызывать гибель внутриклеточных микобактерий и других микроорганизмов. После перорального приёма рифампицин хорошо всасывается, максимальная концентрация рифампицина в плазме достигается через 2 часа. Период полувыведения рифампицина составляет 3-4 часа. Экскретируется, главным образом, через печень с желчью. После этого подвергается энтеропечёночной рециркуляции и выводится преимущественно с калом и лишь незначительно – с мочой. Обычные дозы создают концентрацию в сыворотке 5-7 мкг/мл, уровень в цереброспинальной жидкости составляет от 10 до 40% от концентрации в сыворотке. Рифампицин широко распределяется в жидкостях и тканях организма. Этамбутол хорошо всасывается в кишечнике. После приёма 25 мг/кг пиковая концентрация в крови 2-5 мкг/мл достигается за 2-4 часа. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы. Приблизительно 20% препарата выводится с калом и 50% с мочой в неизменённой форме. Выведение замедляется при почечной недостаточности. После приёма внутрь препарата пиковая концентрация пиразинамида достигает в плазме 24,1 мкг/мл через 3 часа. Препарат широко распределяется в организме. Его концентрация в спино-мозговой жидкости почти идентична концентрации в крови. Период полувыведения составляет 10-24 часа. Метаболизируется пиразинамид в печени. Примерно 30-40% принятой дозы экскретируется с мочой в виде главного метаболита – пиразиновой кислоты и около 4% пиразинамида выводится из организма в неизменённом виде.
Режим дозированияВнутрь. Взрослым и детям с 13 лет. Препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Препарат принимается натощак за 30-40 минут до завтрака. Общая курсовая доза от 2 до 4 месяцев в зависимости от характера туберкулезного процесса.
При массе тела > 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида - 10 мг/кг). По показаниям Протуб-4 сочетается со стрептомицином (внутримышечно в дозе 15 мг/кг 1 раз в сутки).
Применяют препарат в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами, такими как стрептомицин или канамицин. Применяют препарат с витамином В6 не менее 30 мг в сутки. Общий курс лечения Протуб-4ом 2-3 месяца.
ПередозировкаСлучайную передозировку изониазиада можно лечить пиридоксином в дозах, эквивалентных количеству принятого изониазида.
Побочные действияПобочные эффекты при лечении препаратом Протуб-4 определяются входящими в его состав активными ингредиентами. Частота и тяжесть неблагоприятных реакций на изониазид тесно связаны с дозой и продолжительностью применения. Аллергические реакции. Иногда возникают лихорадка, высыпания на коже и развивается гепатит. Прямые токсические эффекты: наиболее часто токсические эффекты (10-20%) проявляются в отношении периферической и центральной нервной системы. Они объясняются относительным дефицитом пиридоксина, который возникает в связи с конкуренцией изониазида с пиридоксальфосфатом за фермент апотриптофаназу. Эти токсические реакции включают периферические невриты, бессонницу, беспокойство. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов проявляется мышечная слабость, головная боль, головокружение. Большинство осложнений можно предотвратить введением пиридоксина. Случайную передозировку изониазиада также можно лечить пиридоксином в дозах, эквивалентных количеству принятого изониазида. Изониазид обладает гепатотоксичностью. Наблюдались случаи развития клинической желтухи и дольчатого некроза печени. Приблизительно у 1% людей развивается клинический гепатит, а количество больных с субклиническими расстройствами достигает 10%. Возникновение гепатита с прогрессирующими поражениями печени связано с возрастом больного. Заболевание редко встречается в возрасте до 20 лет, в возрасте между 30 и 50 годами наблюдается в 1,5% случаев, а в более старшей возрастной группе – 2,5% случаев. У алкоголиков риск возникновения гепатита выше. При дефиците глюкозо-6–фосфатдегидрогеназы изониазид может вызвать гемолиз. Рифампицин может вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, рвота, кишечные колики и диарея. У некоторых пациентов наблюдается головная боль, сонливость, слабость, головокружение, зрительные расстройства, мышечная слабость, лихорадка, боли в конечностях. Редкими побочными эффектами являются кожные высыпания, тромбоцитопения, нефрит и нарушения функции печени. Рифампицин обычно вызывает протеинурию Бенс-Джонса и может нарушать реакцию образования антител. Если препарат применяется реже 2 раз в неделю, то возможно появление «гриппоподобного синдрома» неизвестной природы и анемии. Рифампицин вызывает появление неопасного оранжевого окрашивания мочи, пота, слёз и контактных линз. Главным побочными эффектами пиразинамида являются гепатотоксичность (у 1-5% пациентов), тошнота, рвота, лихорадка лекарственного происхождения и гиперурикемия. Наиболее частыми побочными эффектами этамбутола являются нарушения зрения: снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва и поражения сетчатки. Такие явления могут отмечаться у некоторых больных, получающих препарат в дозе 25 мг/кг/день в течение нескольких месяцев. Большинство из них обратимо после отмены этамбутола, однако, во время лечения необходимы периодические проверки остроты зрения. При использовании доз 15 мг/кг/день или меньше нарушения зрения отмечаются очень редко. Другие побочные эффекты включают спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, головную боль, общее недомогание, транзиторное нарушение функции печени, периферическую нейропатию. Возможны нарушения со стороны желудочно – кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, анорексия, металлический привкус во рту. Аллергические реакции на этамбутол отмечаются редко.
Противопоказания
- При повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата;
- пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией, поражением зрительного нерва, воспалительных заболеваниях глаз);
- эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного полиомиелита;
- при нарушении функции печени и почек, подагре;
- при желтухе, остром гепатите;
- тромбофлебите, выраженном атеросклерозе.
Особые указания
- При беременности и лактации;
- детям до 13 лет;
- при психозе, пожилом возрасте.
ВзаимодействиеИзониазид снижает метаболизм фенитоина, повышая его уровень в крови и токсичность. Рифампицин вызывает индукцию микросомальных ферментов (например, цитохрома Р-450), поэтому он увеличивает элиминацию антикоагулянтов и контрацептивных средств. Таким же образом введение рифампицина с кетоконазолом, циклоспорином или хлорамфениколом значительно снижает уровни этих препаратов в сыворотке. Рифампицин увеличивает выведение с мочой метадона, снижает его плазменную концентрацию и может приводить к появлению симптомов метадонового синдрома отмены. Абсорбция этамбутола нарушается гидроксидом алюминия, поэтому при использовании этамбутола необходимы альтернативные антациды. Пиразинамид несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляторов.
Условия храненияСписок Б. В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности2 года. Не использовать по истечении срока, указанного на упаковке.
